La Gemini 10 venne lanciata il 18 luglio 1966, partendo dalla rampa LC-19 del centro di lancio militare di Capo Kennedy; comandante della missione era John Young, con Collins come secondo. Young aveva già volato nello spazio; per Collins era la prima volta.
L’obiettivo principale della missione era un rendez-vous con aggancio a un veicolo Agena senza equipaggio, in orbita bassa intorno alla Terra, a circa 260 km di quota, per dimostrare l’efficacia del computer di navigazione: questo compito fu completato con pieno successo e Collins effettuò una prima “passeggiata spaziale”, sporgendosi dal portello del veicolo per effettuare alcuni esperimenti e riprese fotografiche scientifiche.
Dopo il rientro di Collins a bordo, il motore dell’Agena fu acceso per portare i due veicoli accoppiati fino alla distanza di 764 chilometri dal pianeta, allo scopo di verificare l’esposizione alle radiazioni in quella regione poco conosciuta dello spazio.
Young e Collins effettuarono anche un secondo rendez-vous, ma senza aggancio, raggiungendo un altro veicolo Agena rimasto in orbita dopo il volo interrotto della Gemini 8. I due astronauti riuscirono ad affiancare la loro navicella a questo veicolo nonostante l’Agena fosse completamente inerte, usando solo manovre manuali e tracciamento a vista. Collins effettuò poi una seconda “passeggiata spaziale”, recuperando dall’Agena un esperimento sui micrometeoroidi ed effettuando vari test di mobilità e manovra con un propulsore portatile a gas.
Dopo 2 giorni e 23 ore di missione e 43 orbite, la Gemini 10 rientrò regolarmente sulla Terra, ammarando nell’Oceano Atlantico a sei chilometri dalla portaelicotteri USS Guadalcanal il 21 luglio 1966. Esattamente tre anni dopo, Collins avrebbe volato intorno alla Luna.